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期刊：Cell Metabolism
题目：Genetics-nutrition interactions control diurnal enhancer-promoter dynamics and liver lipid metabolism
作者团队来自厦门大学、贝勒医学院、宾夕法尼亚大学等多个研究机构，研究聚焦于遗传与营养如何协同调控昼夜节律基因表达与肝脏脂质代谢，提出非经典节律调控因子（如ESRRγ）在基因-环境交互中发挥关键作用，为个体化昼夜节律医学（precision circadian medicine）提供理论基础。
一、研究背景
1. 昼夜节律与代谢健康
- 昼夜节律（circadian rhythm）是生物体适应昼夜变化、维持代谢稳态的核心机制。
- 昼夜节律紊乱（如倒班、熬夜）与肥胖、脂肪肝、糖尿病等代谢疾病密切相关。
- 传统研究多聚焦于核心钟基因（如BMAL1、CLOCK、PER等），但非经典节律调控因子的作用尚不清楚。
2. 遗传变异与环境交互（G×E）
- 人类基因组中存在大量与代谢性状相关的SNP，但大多数位于非编码区（如增强子、启动子），其功能机制不明。
- 昼夜节律基因表达是否存在个体遗传差异？这些差异是否受营养等环境因素调控？这是本研究试图回答的核心问题。
3. 增强子-启动子互作（E-PI）与表观遗传
- 增强子活性与节律性基因表达密切相关，其动态变化可响应营养挑战。
- 核心时钟蛋白（如BMAL1、REV-ERBα）可通过调控E-PI来影响基因转录节律。
- 然而，非经典时钟调节因子在E-PI中的作用，尤其是在病理状态下，尚不清楚。
二、研究设计
1. 研究模型
- 人类数据：GTEx项目中的肝脏RNA-seq数据，结合基因型信息，分析基因型-节律表达关系。
- 小鼠模型：
- 两个不同遗传背景小鼠品系：C57BL/6J（B6）与129S1/SvImJ（129Sv）
- 饮食干预：正常饮食（NC）与高脂饮食诱导肥胖（DIO）
- 每4小时采集肝脏样本，进行转录组、增强子-启动子互作（E-P interaction, E-PI）、ChIP-seq、代谢组、脂质组等多组学分析
三、主要研究结果
1. 人类遗传变异导致个体特异性节律基因表达
- 利用GTEx数据库，研究者发现：
- 3,962个基因的表达节律与特定基因型相关；
- 仅97个基因的节律性与遗传变异无关；
- 例如，*PLIN2*（脂滴形成关键基因）仅在携带特定SNP（rs578602）的AA基因型个体中呈现节律性表达。
- 这些节律基因富集于脂代谢通路，且相关SNPs位于活跃的增强子和启动子区域。
2. 不同遗传背景小鼠的节律转录组差异
- 使用C57BL/6J（B6）和129S1/SvImJ（129Sv）小鼠：
- 两品系之间存在约520万个SNP差异；
- 129Sv小鼠中节律性转录本更多；
- 差异节律基因富集于脂代谢、内质网蛋白处理、胆汁酸合成等通路；
- 人与小鼠保守的节律基因在代谢通路中呈现相反的相位，提示物种间节律调控的差异。
3. 遗传与营养互作调控节律基因与代谢过程
- 高脂饮食（DIO）诱导的肥胖模型中：
- 超过80%的节律转录本和E-PI受遗传背景与营养互作调控；
- 仅3.8%的转录本（如核心时钟基因）在所有条件下均保持节律；
- 互作调控的基因涉及甘油三酯合成、尿素循环、Keap1-Nrf2通路等。
4. 增强子-启动子动态互作（E-PI）介导G×E效应
- 使用ChIA-PET技术绘制E-PI图谱：
- 80.8%的节律性E-PI受遗传与DIO互作调控；
- SNP富集于品系特异的E-PI区域；
- ESRRγ（雌激素相关受体γ）是调控这些互作的关键转录因子。
5. ESRRγ介导遗传背景特异性节律响应
- ESRRγ ChIP-seq显示：
- ESRRγ结合位点与H3K27ac-associated E-PI高度重叠；
- 肝脏特异性敲除Esrrγ破坏68%的E-PI环路；
- 例如，Plin2的节律性表达在129Sv小鼠中依赖ESRRγ。
- 功能上：
- Esrrγ 敲除导致DIO小鼠肝脏甘油三酯积累；
- 调控脂滴大小节律（仅在129Sv中存在）；
- 影响脂类（如甘油三酯、磷脂）和代谢物（如尿素、缬氨酸）的节律性。
6. 人类节律相关遗传变异与E-PI及代谢性状关联
- 在MAFLD（代谢相关脂肪肝）患者肝脏中进行Micro-C分析：
- 节律相关SNPs（rGVs）富集于E-PI区域；
- 这些SNPs位于ESRRγ、HNF4α、PPARα等TF结合 motif 中；
- rGVs与脂肪肝、高脂血症、胆固醇代谢等疾病显著相关；
- LDSC回归分析显示rGVs对脂质相关性状的遗传贡献显著。
四、研究结论与意义
1. 科学结论
- 遗传变异通过影响增强子-启动子互作（E-PI），调控外周组织（如肝脏）的昼夜节律基因表达；
- 遗传与营养互作共同调控80%以上的节律基因和E-PI；
- ESRRγ作为关键的非经典时钟调节因子，介导了遗传背景特异性的节律响应；
- 人类中与节律表达相关的SNPs富集于E-PI区域，并与脂代谢疾病风险显著相关。
2. 科学意义
- 首次系统揭示了遗传-营养-节律三者互作的分子机制；
- 提供了时间维度的G×E互作模型，解释了个体间代谢疾病易感性的差异；
- 为精准时间医学（chronotherapy）提供理论基础，提示应根据个体遗传背景优化饮食和用药时间。
3. 临床与转化价值
- 解释了为何某些时间限制进食（TRE）或时间用药策略在不同人群中效果不一致；
- 提示未来应在临床试验中考虑遗传背景，推动个体化时间治疗策略的发展；
- ESRRγ可作为治疗代谢疾病（如脂肪肝、高脂血症）的潜在靶点。
4. 研究局限性
- 主要聚焦脂代谢，其他代谢通路（如胆汁酸、氨基酸代谢）的节律性也受G×E调控，值得进一步研究；
- 微生物组、酒精等其他因素可能也参与调控，未来需多器官联动研究。
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