组蛋白乳糖化诱导的早衰在1-硝基并芘诱导的慢性阻塞性肺疾病中的作用

各位读者好，今天为大家带来一篇使用整合乳酸化+细胞衰老+糖酵解三大热点并结合动物、细胞和分子层面实验来验证1-硝基芘（1-NP）暴露致慢性阻塞性肺疾病（COPD）的机制的潜在靶点和机制的高分文章，是由安徽医大二院团队2025年5月在Redox Biology发表的，题为“Histone lactylation-induced premature senescence contributes to 1-nitropyrene-Induced chronic obstructive pulmonary disease”。深入探究了1-硝基芘（1-NP）暴露致慢性阻塞性肺疾病（COPD）的潜在机制，阐明1-NP通过H3K14la-p53通路诱导肺上皮细胞衰老致COPD，为抑制乳酸生成提出治疗策略。

发表杂志：

《Redox Biology》是氧化还原生物学领域的国际顶级同行评审期刊，创刊于2013年，聚焦氧化还原信号调控、氧化应激与疾病机制等核心方向，是生命科学（尤其是生物化学、分子生物学、病理生理学及药物研发领域）科研人员的重要学术交流平台。

2025 年影响因子：11.9 

ISSN：2213-2317

中科院分区：大类：生物（1 区 Top）；小类：生物化学与分子生物学（1 区）、细胞生物学（1 区）

发文量：每年出版文章数平均约373篇

发表成本：APC为3,900美元（约2.8万人民币），作为中科院1区TOP期刊，性价比相对合理

审稿周期：该期刊以高效审稿著称，从投稿到接收平均仅需37 天，大多数作者反馈审稿周期在1-3 个月范围，远快于同类高影响因子期刊

《Redox Biology》作为氧化还原生物学领域的 Top 期刊，其高影响因子、严格的审稿标准、广泛的学科覆盖 使其成为该领域原创研究和综述的重要发表平台。对于从事以下研究的科研人员，尤其推荐投稿：

1.氧化应激与疾病（癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等）的机制研究；

2.抗氧化药物 / 制剂的细胞 / 动物实验验证；

3.redox 信号通路、线粒体 redox 代谢的分子机制探究；

4.氧化还原相关检测技术或组学分析方法的创新。

研究背景：

    1-硝基芘（1-NP）是常见环境污染物，具遗传毒性和致癌性，可引发呼吸系统疾病。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大致死病因，传统认为吸烟是主因，但环境污染物作用渐受关注。前期研究显示1-NP可诱导肺泡细胞衰老，而细胞衰老与COPD密切相关。组蛋白乳酸化作为新型表观遗传修饰，调控基因转录和细胞衰老。然而1-NP与COPD的关联及组蛋白乳酸化在其中的作用尚不明确，故本研究探讨1-NP通过组蛋白乳酸化诱导肺上皮细胞衰老致COPD的机制。          

     本文研究1-硝基芘（1-NP）暴露致慢性阻塞性肺疾病（COPD）的机制，发现慢性1-NP暴露通过促进肺上皮细胞糖酵解和乳酸脱氢酶A（LDHA）表达，升高乳酸水平，诱导组蛋白H3K14乳酸化（H3K14la），进而激活p53转录，导致细胞周期停滞和早衰，最终引发COPD样表型。抑制乳酸生成可缓解该过程，为COPD治疗提供新靶点。

研究框架：

1.提出问题：

基于1-NP的肺毒性及组蛋白乳酸化调控基因转录的特性，提出“1-NP是否通过组蛋白乳酸化诱导肺上皮细胞衰老，进而导致COPD”的假设。

2. 研究框架：

从整体动物、细胞和分子层面，依次验证1-NP致COPD样表型、诱导肺上皮细胞衰老、激活糖酵解-乳酸-组蛋白乳酸化通路、H3K14la调控p53转录及抑制乳酸生成的干预效果。

3. 研究方法:

动物实验采用C57BL/6小鼠动态吸入1-NP构建COPD模型，检测肺功能和病理变化；细胞实验用MLE-12细胞，结合siRNA干扰（LDHA、p53）、Western blot、RT-qPCR、SA-β-gal染色、流式细胞术等；分子机制通过CUT&Tag和ChIP-qPCR验证H3K14la与p53启动子结合。

4. 分析数据：

采用GraphPad Prism进行统计学分析，组间比较用t检验或ANOVA，相关性分析用Pearson检验，P<0.05为差异显著。

5. 研究结论：

整合动物、细胞和分子实验结果，阐明1-NP通过H3K14la-p53通路诱导肺上皮细胞衰老致COPD的机制，提出抑制乳酸生成的治疗策略。

Fig.机制示意图

结果解析：

1. 1-NP暴露导致小鼠出现COPD样表型

通过动态吸入暴露装置让小鼠长期接触1-NP气溶胶，结果显示小鼠体重下降，肺重量及肺系数增加，肺泡结构受损、炎症细胞浸润，平均线性截距、气道壁面积和厚度增大，肺功能指标（FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF）显著降低，呈现出COPD样病理和功能改变。

2. 1-NP暴露诱导小鼠肺和MLE-12细胞周期停滞与早衰

1-NP暴露使小鼠肺组织中SA-β-gal阳性细胞增多，Lamin B1表达降低，p53、p21的mRNA和蛋白水平升高，肺泡Ⅱ型细胞中p53与SPC共定位增加；MLE-12细胞中同样出现SA-β-gal阳性细胞增多、细胞周期S/G2/M期阻滞、p53/p21通路激活及SASP因子表达上调，表明1-NP诱导肺上皮细胞衰老。

3. 1-NP暴露促进小鼠肺和MLE-12细胞糖酵解与乳酸生成

1-NP暴露上调小鼠肺和MLE-12细胞中糖酵解关键酶（HK2、PFKFB3、LDHA）的表达，促进乳酸生成，而丙酮酸脱氢酶（PDH）表达降低，乙酰辅酶A水平无显著变化，提示1-NP通过增强糖酵解和LDHA活性导致乳酸积累。

4. 1-NP暴露诱导肺上皮细胞组蛋白乳酸化而非乙酰化

1-NP暴露显著增加小鼠肺组织和MLE-12细胞中Pan Kla、H3K14la等组蛋白乳酸化水平，且呈时间和剂量依赖性，但组蛋白乙酰化（如H3K14ac）水平无明显变化，表明1-NP特异性诱导组蛋白乳酸化修饰。

5. LDHA敲低减轻1-NP诱导的组蛋白乳酸化、细胞周期停滞和早衰

通过siRNA敲低LDHA可减少1-NP诱导的乳酸生成，降低H3K14la水平，缓解MLE-12细胞的细胞周期阻滞、SA-β-gal阳性细胞增多及p53/p21通路激活，抑制SASP因子分泌，证实LDHA介导的乳酸生成是组蛋白乳酸化和细胞衰老的关键上游事件。

6. 组蛋白乳酸化激活肺上皮细胞p53转录

    CUT&Tag和ChIP-qPCR实验显示，1-NP诱导的H3K14la在p53启动子区富集，直接促进p53转录；敲低p53可逆转1-NP引起的p21表达上调、细胞周期停滞和衰老，提示H3K14la通过激活p53转录驱动细胞衰老。

7. OXA补充缓解1-NP诱导的小鼠肺细胞周期停滞和衰老

LDH抑制剂oxamate（OXA）预处理可降低1-NP暴露小鼠的血清和肺组织乳酸水平，抑制H3K14la表达，减少SA-β-gal阳性细胞和p53/p21通路激活，缓解细胞周期停滞和SASP因子释放，表明抑制乳酸生成可减轻1-NP诱导的肺上皮细胞衰老。

8. OXA补充减轻1-NP诱导的小鼠COPD样表型

OXA预处理显著改善1-NP暴露小鼠的肺重量、肺系数及肺泡结构损伤，降低气道壁厚度和炎症细胞浸润，改善肺功能指标（FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF），提示抑制乳酸生成可缓解1-NP诱导的COPD样病理改变。

研究结论：

慢性1-NP暴露通过上调肺上皮细胞糖酵解和LDHA表达，增加乳酸生成，诱导H3K14la，进而激活p53转录，导致细胞周期停滞和早衰，最终引发COPD。抑制乳酸生成可减轻1-NP介导的上述病理过程，提示糖酵解-乳酸-H3K14la-p53轴是COPD潜在治疗靶点。

研究的创新性：

首次揭示组蛋白乳酸化（H3K14la）在1-NP诱导COPD中的作用，证实H3K14la通过直接激活p53转录调控肺上皮细胞衰老，为环境污染物致COPD的表观遗传机制提供新见解。

研究的不足之处：

仅聚焦肺上皮细胞，未探讨1-NP对其他肺细胞（如成纤维细胞、巨噬细胞）的影响；未明确1-NP诱导糖酵解上调的上游信号；动物模型暴露方式与人类实际暴露场景可能存在差异。

研究展望：

后续可探究1-NP对肺组织其他细胞类型的作用及机制；挖掘调控糖酵解的上游分子（如HIF-1α）在1-NP致COPD中的作用；开展人群流行病学研究，验证H3K14la和p53在环境污染物暴露相关COPD患者中的临床意义；开发靶向LDHA或H3K14la的特异性抑制剂用于COPD治疗。

研究意义：

揭示环境污染物1-NP致COPD的新机制，拓展对COPD发病的认知；提出组蛋白乳酸化和乳酸生成作为COPD治疗新靶点，为开发抗环境污染物相关COPD的药物提供理论依据；强调控制1-NP等环境污染物暴露对COPD预防的重要性。