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2026年5月，剑桥大学Claudia Langenberg团队在《Cell》发表的一项蛋白质基因组学研究“Multi-cohort proteogenomic analyses reveal genetic effects across the proteome and diseasome”：用近8万人的数据，系统绘制了一张“基因—蛋白质—疾病”的调控图谱。它不只是又一张关联列表，更提供了一种从根源上理解疾病、并精准定位药物靶点的新逻辑。
图1. 图形摘要
研究设计
这项研究的研究思路是“构建图谱—区分调控—靶点测评”：
传统GWAS能发现疾病风险位点，但很多位点不直接编码蛋白，难以说明中间机制。研究选择血浆蛋白质作为“中间分子层”，因为蛋白质既是基因的执行者，也是药物可及的靶点。
Ø 构建图谱：多队列、大规模鉴定pQTL。
整合38个队列、78,664名参与者、1,116种血浆蛋白，鉴定超过24,000个pQTL，系统标记基因变异与循环蛋白水平之间的关联。
Ø 区分调控：区分顺式与反式调控，挖掘反式网络。
研究发现约5,000个顺式pQTL、约19,700个反式pQTL。重点不是只找“近处直接调控”，而是用机器学习辅助的效应基因定位，解析反式pQTL真正作用的靶蛋白和通路，尤其揭示N-连接糖基化等加工过程在远程调控中的作用。
Ø 靶点测评：把pQTL作为遗传证据，连接蛋白与疾病，评估药物靶点。
将pQTL与疾病GWAS整合，推断哪些蛋白质可能介导疾病风险；比较“顺式pQTL工具推断的因果证据”与“直接测量的蛋白—疾病关联”，提醒仅靠顺式工具可能遗漏反式调控信息。再用TYK2与类风湿性关节炎、furin与心血管疾病等案例，展示该方法如何支持老药新用和候选靶点评估。
研究成果
1. 鉴定出迄今最大规模的精细定位pQTL图谱
① 研究共鉴定出24,738个独立 credible set 的pQTL，对应1,116种蛋白靶标。其中：
②顺式pQTL（cis-pQTL）：5,040个，位于蛋白编码基因附近；
③反式pQTL（trans-pQTL）：19,698个，位于基因组的远端位置，却远程调控另一处编码的蛋白。
④从覆盖度看，87.1%的受测蛋白至少有一个顺式pQTL，94.1%的蛋白至少有一个反式pQTL。这表明，反式调控在循环蛋白质组中不是例外，而是常态。
图2. SCALLOP和UKBB meta分析中精准定位的pQTLs
2. 反式调控的“幕后机制”：N-糖基化修饰与分泌通路
①这项研究最重要的机制发现之一，是通过机器学习辅助的效应基因定位，系统重建了反式pQTL 所指向的生物学通路。
②N-连接糖基化修饰为反式效应基因最富集的通路。
③ 反式调控作用于那些分泌进入血液的蛋白质，而非细胞内蛋白。
图3. 反式pQTL的效应基因中参与血浆蛋白调控的主要通路和细胞类型
3. 顺式推断与蛋白直接测量之间，存在系统性分歧
①研究系统比较了两类证据：基于顺式pQTL的基因→疾病因果推断（孟德尔随机化常用的策略）；直接测量的循环蛋白水平与疾病的关联。
②在最多130万参与者的数据中，两者仅有有限的收敛——只有少数例子同时得到两类证据的支持。
图4. 顺式和反式基因变异对蛋白质与疾病风险关联的影响
4. 反式pQTL为药物重定位和生物标志物优先级提供了新证据
①TYK2 与类风湿性关节炎（药物重定位）：降低TYK2活性的遗传变异与类风湿性关节炎风险降低相关。TYK2 抑制剂decuvacatinib已获批用于银屑病，这一遗传证据为“老药新用”于类风湿性关节炎提供了来自人类遗传学的直接支持。研究还指出，相关的循环蛋白特征可能有助于识别最可能从治疗中获益的患者，并监测治疗反应。
②Furin与心血管疾病（候选靶点评估） ：furin被列为具有高置信度遗传证据的候选靶点，但研究者同时强调，即便遗传证据指向明确，furin在进入临床评估之前仍需严格的后续验证。
图5. 反式pQTL富集揭示了潜在的生物标志物特征，并支持TYK2抑制剂的“老药新用”
总结
这项研究的结果可以归纳为四个递进的层次：第一，构建了迄今最精细的循环蛋白pQTL图谱，并将强调了反式调控的作用；第二，揭示N-连接糖基化是反式调控的核心通路，从机制上解释了“远程基因如何塑造血液蛋白质组”；第三，通过顺式推断与蛋白直接测量的系统比较，暴露了当前药物靶点遗传学筛选中的一个结构性盲区；第四，以TYK2和furin等案例，展示了反式pQTL在药物重定位和生物标志物优先排序中的实际转化潜力。
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