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皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是第二常见的皮肤癌，UV 累积暴露是主要驱动因素。既往关于"肿瘤神经支配"的研究多聚焦于轴突信号，而外周神经中的另一组分-外周胶质细胞（施万细胞及其前体）在肿瘤中的作用常被忽略。已有研究表明，外周胶质细胞在黑色素瘤、胰腺癌、结直肠癌、口腔鳞癌等已建立肿瘤中可促进进展、播散和神经周围侵犯，但它们是否参与肿瘤起始（initiation）尚不清楚。本研究证明 UV 诱导的 IL-33–巨噬细胞信号激活去分化的外周胶质细胞（TAGs），TAGs 进而极化 FcεRIα⁺ 促瘤巨噬细胞、重塑前恶性微环境，是 cSCC 起始的必要条件；清除 TAGs 或阻断该轴可预防肿瘤发生，为靶向肿瘤微环境的早期干预提供了新靶点。
《Nature Communications》（简称 “Nat Commun”）是自然科研（Nature Research）旗下的国际顶级开放获取（Open Access）综合性学术期刊，2010年正式创刊，旨在发表自然科学领域（涵盖生物、化学、物理、地球科学、医学等）具有重要科学意义、但未达到《Nature》主刊突破性高度的原创研究成果，填补了顶级主刊与专业子刊间的发表空白。
出版周期：Weekly；
影响因子：2024-2025最新影响因子为15.7，五年影响因子为17.2；
ISSN：2041-1723；
发文量：2024 年发文量为10749篇；
版面费：$6790.00/篇；
一、研究背景
皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是第二常见的皮肤癌，全球发病率持续上升，部分与人口老龄化有关。尽管多数病例可通过手术切除治愈，但约4%的患者仍会出现转移或局部复发，且对于广泛病变、高龄合并症或服用免疫抑制剂、抗凝药的患者，手术并非理想选择，因此亟需新的治疗策略。cSCC病因复杂，累积紫外线（UV）暴露是主要驱动因素，超过74%的病例发生于长期日晒部位。肿瘤微环境（TME）影响肿瘤进展，靶向TME已成为新型治疗方向。
在TME的众多组分中，肿瘤的过度神经支配与侵袭性相关。cSCC中神经周围侵犯发生率为2%–14%，与局部复发和转移风险显著相关。然而，传统研究多将神经支配的促瘤效应归因于轴突信号，而忽略了外周神经的另一重要组分——外周胶质细胞（施万细胞及其前体）。外周胶质细胞包裹轴突，在维持稳态中发挥重要作用。
近年研究显示，在黑色素瘤、胰腺癌、结直肠癌和口腔鳞癌等多种已建立肿瘤中，TME内的外周胶质细胞可促进肿瘤进展、癌细胞播散和神经周围侵犯，并呈现类似损伤后去分化的特殊表型。这些细胞可通过与巨噬细胞互作或直接诱导恶性性状来推动疾病进程。然而，外周胶质细胞是否参与癌症起始（initiation）仍属未知。本研究即以此为切入点，鉴定外周胶质细胞为cSCC起始的关键驱动者。
二、关键技术总结
研究采用人鼠互证的组织学与遗传学策略。一方面，对正常人皮肤、日光性角化病（AK，UV诱导的癌前病变）和cSCC样本进行H&E及免疫荧光染色，以SOX10（泛胶质谱系）、NGFR/SOX2（去分化/施万细胞前体状态）和MBP（成熟髓鞘化）界定肿瘤相关胶质细胞（TAGs）的表型与空间分布；另一方面，建立Krt14-HPV8(E6)转基因小鼠UV诱导cSCC模型，利用Plp1-CreER^T2;Sox10^fl/fl条件性敲除（Glia cKO）选择性清除损伤激活的去分化胶质细胞，并结合Il1r1 KO、Ccr2 KO小鼠，通过长时间点（UV后4周）肿瘤发生率与短时间点（UV后3–6天）起始动态，进行因果验证；病理评估由认证皮肤病理学家盲法完成。
在分子与细胞机制层面，研究采用ELISA定量UV后皮肤IL-33浓度，用免疫荧光与流式细胞术分析巨噬细胞亚群（CD206⁺F4/80⁺抗炎巨噬细胞、FcεRIα⁺巨噬细胞、NF-κB P65活化）及TAGs数量；通过骨髓来源巨噬细胞（BMDM）与大鼠施万细胞条件培养基体外共培养，验证胶质细胞对巨噬细胞极化的直接作用；并以Ccr2 KO阻断单核细胞募集，检验巨噬细胞对TAGs出现的必要性。
单细胞层面，对UV后第5天（浸润前）皮肤进行scRNAseq（10x Genomics与BD Rhapsody两平台），经scVI归一化去噪、Leiden聚类、SingleR注释，结合已发表的施万细胞发育谱系、人胚胎肾上腺、UVB皮肤及伤口愈合数据集进行跨数据集比对，确认TAGs的SCP样去分化状态；并用CellChat解析TAGs与角质形成细胞、成纤维细胞、巨噬细胞的配体-受体通讯网络，比较CTRL与Glia cKO的通讯强度差异，结合GSEA/ClusterProfiler进行通路富集分析。统计采用t检验、Wilcoxon秩和检验、ANOVA/Tukey及Fisher精确检验，数据与代码公开于GEO和Zenodo。
三、主要研究成果
既往肿瘤神经支配研究多聚焦轴突信号，外周胶质细胞在肿瘤中的作用长期被忽视。为检验外周胶质细胞是否与皮肤癌相关，作者以 SOX10（泛胶质谱系标记）、NGFR 与 SOX2（施万细胞前体/去分化状态标记）及 MBP（成熟髓鞘化标记）为组合，系统比较人健康皮肤、癌前病变日光性角化病（AK）与 cSCC，并建立 Krt14-HPV8(E6) 转基因小鼠 UV 诱导模型进行平行验证。结果发现，健康皮肤中 SOX10⁺ 胶质细胞多为 NGFR⁻、局限于神经束内；而AK与cSCC间质中 SOX10⁺NGFR⁺去分化胶质细胞显著增多、散布于肿瘤微环境，不表达 MBP，且许多不与轴突（PGP9.5）关联，作者将其命名为肿瘤相关胶质细胞（TAGs）。AK 期即已增多，提示TAGs可能参与肿瘤起始而非仅进展；小鼠模型重现人cSCC表型，为后续因果研究提供了可靠工具。
图1、TAGs在人和小鼠cSCC间质中富集
2、清除TAGs降低cSCC发生率
Fig. 1 仅证明 TAGs 与 cSCC 相关，尚需因果验证。作者构建 Plp1-CreER^T2;Sox10^fl/fl 条件性敲除（Glia cKO）小鼠，联合 Krt14-HPV8E6 模型，他莫昔芬诱导后选择性清除损伤激活的去分化胶质细胞（成熟施万细胞短期内不受影响），UV辐照后4周评估肿瘤发生。结果显示，CTRL小鼠辐照皮肤全部出现典型 cSCC，伴角化珠与角质形成细胞异型增生；而多数 Glia cKO小鼠未发生cSCC，并伴免疫浸润减少，提示胶质细胞丢失改变了促瘤炎症微环境。免疫染色证实Glia cKO小鼠TME中TAGs被高效清除，且清除不完全者仍可成瘤，说明 TAGs 数量与成瘤能力相关。基线及单纯 UV 暴露下上皮增殖、毛囊周期与皮肤组成均无差异，排除了非特异性效应，从而确立 TAGs 对 cSCC 形成的必要性。
图2、清除TAGs降低cSCC发生率
3、清除 TAGs 阻断 cSCC起始
鉴于癌前病变AK期TAGs已增多，作者推断TAGs可能作用于肿瘤起始阶段，遂将观察窗口前移至 UV 后第 3–6 天，以区分"起始"与"进展"。对CTRL与Glia cKO小鼠进行时间序列取材与病理评估：CTRL小鼠UV后第3天出现TAGs，第 4 天出现 cSCC原位癌，第 6 天出现浸润性cSCC；而 Glia cKO 小鼠在所有时间点均未观察到 cSCC。同时，Glia cKO 小鼠 UV 后第3、5天角质形成细胞增殖下降，与肿瘤形成受阻一致。该结果直接证明 TAGs 清除抑制的是cSCC的起始过程，而非仅延缓已建立肿瘤的进展，将TAGs的功能定位从"进展促进"推进到"起始驱动"，是本研究的核心因果证据之一。
图3、清除 TAGs 阻断 cSCC起始
4、IL-33-巨噬细胞轴驱动TAGs出现
TAGs在UV后第3天即快速出现，提示 UV 诱导的信号介导其活化。作者首先检测到UV 后第1天皮肤IL-33（角质形成细胞凋亡后释放的警报素）浓度显著升高；但单细胞数据分析显示外周胶质细胞不表达IL-33受体Il1r1，而巨噬细胞表达，提示IL-33可能间接作用。据此，作者利用 Il1r1 KO与Ccr2 KO小鼠，结合免疫荧光与流式细胞术，检验巨噬细胞在TAGs出现中的作用。结果证明：IL-33经巨噬细胞NF-κB活化促进抗炎巨噬细胞极化，进而支持TAGs出现；Il1r1 KO 减少TAGs并显著降低 cSCC 发生率，Ccr2 KO阻断单核细胞募集后TAGs同样减少。由此确立 IL-33–巨噬细胞–TAG 轴为cSCC起始所必需，也解释了UV如何"远程"激活胶质细胞。
图4、IL-33-巨噬细胞轴驱动TAGs出现
5、TAGs呈胚胎施万细胞谱系特征并广泛通讯
为全面理解TAGs如何影响前恶性微环境，作者对 UV 后第5天（浸润前）皮肤进行 scRNAseq，以Sox10定位胶质细胞簇，并将其与已发表的施万细胞发育谱系及人胚胎数据集进行跨数据集比对。结果显示，TAGs 覆盖多个发育阶段（除神经嵴细胞阶段），转录组最接近施万细胞前体（SCP），即处于去分化/胚胎样状态，而非交感母细胞、嗜铬细胞或黑色素细胞。Glia cKO中胶质簇的去分化标记下降、间充质与 EMT 程序上升，提示Sox10 缺失使胶质细胞转向间充质状态。CellChat 进一步预测 TAGs 与角质形成细胞、成纤维细胞和巨噬细胞存在强互作，发出逾 5000 个以分泌型为主的信号，支持TAGs作为前恶性微环境多细胞通讯调控者的角色，为后续巨噬细胞极化研究提供依据。
图5、TAGs呈胚胎施万细胞谱系特征并广泛通讯
6、TAGs驱动FcεRIα⁺促瘤巨噬细胞极化
在已建立cSCC中，FcεRIα⁺抗炎巨噬细胞是关键促瘤亚型，可促进CAF活化、角质形成细胞恶性化与EMT；但其在 cSCC 起始期仅占抗炎巨噬细胞的小部分，扩增至主导亚型的机制不明。鉴于前期预测TAGs与巨噬细胞互作，作者先以施万细胞条件培养基体外处理骨髓来源巨噬细胞前体，发现其足以诱导 FcεRIα⁺ 极化；再用流式比较Glia cKO与CTRL小鼠 UV后第5天的巨噬细胞亚群，发现总巨噬细胞与抗炎巨噬细胞比例不变，唯独FcεRIα⁺亚群显著减少，说明TAGs特异性驱动该亚型分化。CellChat显示Glia cKO前恶性微环境的整体通讯网络被严重破坏。由此提出前馈环路：抗炎巨噬细胞促成TAGs，TAGs再驱动其向FcεRIα⁺亚型极化，推动cSCC起始。
图6、TAGs驱动FcεRIα⁺促瘤巨噬细胞极化
四、研究的意义及不足
本研究首次将外周胶质细胞确立为皮肤鳞状细胞癌（cSCC）起始阶段的关键驱动者，而非仅参与已建立肿瘤的进展，这一功能定位的推进具有重要的概念意义。长期以来，肿瘤神经支配的促瘤效应多被归因于轴突信号，外周胶质细胞的作用被忽视；本文证明肿瘤微环境中的去分化胶质细胞（TAGs）是cSCC发生的必要条件，提示 TAGs 应与神经元一起被视为癌症hallmark的候选组分。机制上，研究揭示了一条此前未知的非神经元、非轴突的神经–免疫–肿瘤轴：UV诱导角质形成细胞释放 IL-33，经巨噬细胞NF-κB活化间接激活TAGs，TAGs 再驱动FcεRIα⁺促瘤巨噬细胞极化，形成前馈环路，重塑前恶性微环境。这解释了 FcεRIα⁺巨噬细胞如何从起始期的少数亚群扩增为进展期的主导亚型，也回应了"正常皮肤携带大量致癌突变却极少恶变"的长期困惑--前恶性微环境的改变可能是起始的关键闸门。此外，TAGs 转录组重演胚胎施万细胞前体（SCP）程序，为"肿瘤劫持胚胎程序"提供了 TME 细胞层面的新证据。转化上，由于几乎所有实体瘤均有神经支配和外周胶质，且 IL-33 轴已有临床期抗体（如 Tozorakimab），该发现可能超越皮肤癌，为靶向 TME 的早期干预提供新靶点。
然而，研究虽取得重要突破，但仍存在若干局限。。首先，TAGs驱动FcεRIα⁺巨噬细胞极化的具体分泌因子尚未鉴定——作者敲除CellChat 预测的前20个胶质–巨噬细胞信号配体后未能阻断极化，说明关键介质仍待明确，这也限制了靶点的直接转化。其次，模型与人类病因存在差距：小鼠采用 Krt14-HPV8(E6) 转基因联合单次UV暴露，而人类cSCC是慢性累积UV与多突变的结果；研究亦未重现人类cSCC的男性偏倚。第三，遗传学工具的 specificity 需谨慎：Plp1-CreER^T2;Sox10^fl/fl 清除的是Plp1谱系去分化胶质细胞，可能同时影响其他神经嵴衍生细胞，且成熟施万细胞仅"数周内 spared"，长期清除的继发效应未充分评估。第四，TAGs 多不与轴突关联，但神经支配本身的作用未被完全排除，胶质与神经元对肿瘤起始的相对贡献仍待厘清。第五，人体证据仍以相关性为主，样本量较小（健康4例、AK 3例、cSCC 5例），缺乏人源因果验证。最后，TAGs也参与正常皮肤伤口愈合，长期靶向该轴可能干扰组织修复，治疗窗口与安全性需进一步评估。
参考文献：
Micheli, S., Salas-Bastos, A., Huynh, K., Cecconi, V., Kolm, I., Vasilevska, J., Debbache, J., Renz, P. F., Diener, J., Gwerder, M., Nakandalage, R., Stadler, J., Cheng, P. F., Restivo, G., Hafner, J., Sendoel, A., van den Broek, M., Stierli, S., & Sommer, L. (2026). Peripheral glia drive the initiation of cutaneous squamous cell carcinoma. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-026-78778-1
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