15221734409
《Cell Metabolism》
影响因子：30.9
期刊ISSN：print: 1550-4131on-line: 1932-7420
分区：在中科院最新升级版分区表中，该刊分区信息为大类学科生物学1区且为 TOP 期刊。
发文量：198/年（2025年）
自引率：1.40%
平均审稿速度：2.5月
一、 研究背景
衰老是生命进程中不可避免的复杂生物学现象，其发生与发展涉及多层次、多维度细胞与分子通路的精密调控失衡，包括基因组稳定性下降、表观遗传修饰紊乱、代谢重编程失衡及慢性炎症状态的持续激活等。
铁作为生命必需的微量元素，在细胞呼吸、DNA 合成及氧化还原反应等关键代谢过程中扮演着不可或缺的角色。然而，随着年龄增长，生物体内铁代谢稳态逐渐失衡，导致组织内铁的渐进性异常累积。长期以来，这种铁过载现象被认为是多种慢性退行性疾病及衰老相关病理进程的重要驱动因素之一，主要通过生成有害的活性氧（ROS）和诱导氧化应激。尽管铁累积与衰老的关联性已被广泛报道，但铁稳态失衡如何精准触发并驱动细胞衰老程序、介导多器官系统性功能衰退，以及该过程是否存在一个核心、可被靶向干预的关键分子通路，目前仍缺乏系统性、机制性的阐明。
该篇研究旨在通过系统解析铁过载驱动衰老的核心分子机制，明确关键调控位点，并探索安全有效的干预策略，为健康衰老及衰老相关疾病的防治提供新的理论依据与转化方向。
二、 研究方法
1、 人类模型：采用健康供体与早老症患者来源的间充质干细胞，在细胞层面验证铁衰老相关分子特征与衰老表型。
2、 小鼠模型：构建高铁饮食诱导的快速衰老模型，并结合肝脏靶向基因编辑，在体内验证 ACSL4 作为铁衰老关键调控靶点的功能。
3、 灵长类研究：开展为期 40 个月的老年食蟹猴（猕猴）纵向干预研究，受试个体生理年龄相当于人类 40–50 岁，评估长期维生素 C 干预对系统性衰老进程的影响。
4、 技术手段：整合单核 RNA 测序、结构与扩散 MRI、脂质组学分析及分子动力学模拟，实现从分子、细胞到组织器官层面的多维度验证。
三、 研究结果
1、 铁衰老作为细胞衰老的标志
研究人员通过人类与非人类灵长类多组织转录组、蛋白组及铁代谢分析发现，衰老过程中铁积累、脂质过氧化及铁衰老相关基因（ACSL4、STEAP3、FTH、COX2）表达发生显著改变，其中脂质过氧化关键调控因子 ACSL4 表达显著上调。单细胞测序进一步在衰老组织中鉴定出铁蓄积和ACSL4 高表达的细胞群体，这类细胞伴随铁衰老相关基因特征性变化，间充质干细胞、神经元、肝细胞是铁衰老的主要受累细胞类型。衰老模型小鼠体内也验证了铁蓄积与 ACSL4 表达上调的一致性变化，由此定义由铁过载、ACSL4 介导、慢性脂质过氧化驱动的衰老机制为铁衰老。
2、 ACSL4是铁衰老的核心开关
研究人员通过铁过载细胞模型、基因过表达/敲低实验及体内基因编辑验证发现，铁过载可直接诱导细胞衰老，ACSL4是铁衰老的核心开关。过表达 ACSL4 显著上调脂质过氧化水平、加速细胞衰老表型；而敲低 ACSL4 则明显抑制脂质过氧化、逆转衰老相关分子特征。在老年小鼠体内，肝脏靶向 ACSL4 基因编辑可系统性改善认知、运动等衰老相关行为，减轻多组织病理损伤，证实 ACSL4 是调控铁衰老的关键执行因子。
3、 维生素C是ACSL4的直接抑制剂
研究人员通过化合物功能筛选、靶点结合实验、酶活性检测及分子对接分析发现，VC是 ACSL4 的直接抑制剂。VC 可特异性结合 ACSL4 关键位点（Thr278、Ser279、Thr469），剂量依赖性抑制其酶活性，阻断脂质过氧化底物生成、抑制铁衰老进程；同时 VC 可激活 Nrf2 抗氧化通路，上调抗氧化基因表达、增强细胞抗氧化防御能力，形成双重抗衰老保护效应。
4、 灵长类动物干预结果
研究人员对老年猕猴开展长达 40 个月的长期 VC 干预实验，结果显示，VC 可显著降低多组织铁衰老标志物铁沉积、ACSL4、脂质过氧化产物水平，改善神经认知与代谢功能异常。多组学衰老时钟分析证实，VC 可逆转多器官生物年龄；脑 MRI 检测进一步显示，VC 可缓解年龄相关脑萎缩、维持皮质表面积、增强脑结构连接性，提示长期 VC 干预可安全、有效地延缓灵长类系统性衰老。
四、 研究结论
该篇研究定义了一种由铁积累和脂质过氧化触发的灵长类衰老轴线，即“铁衰老”，并由ACSL4作为核心执行者驱动细胞衰老和系统性功能衰退。机制研究证实，VC作为ACSL4的直接抑制剂，通过结合其关键位点并剂量依赖性地抑制酶活性，有效阻断了铁衰老进程。在老年灵长类动物中进行的长期VC干预实验显示，该策略能系统性降低多组织的铁衰老标志物，改善神经和代谢功能，并通过多维衰老时钟证实逆转了多个器官的生物年龄。综上所述，铁衰老是灵长类衰老的核心机制，而VC通过靶向抑制ACSL4展现出了作为可转化的老年保护策略的潜力。
欢迎来到
