Nat Commun｜化脓链球菌通过 PDH 调控乙酰 CoA 重塑宿主疾病耐受机制

朋友们，今天要带大家探索一篇杂志《Nature communications》

期刊ISSN：print: 2041-1723

出版周期：Bimonthly

自引率：3.40%

发文量：12917（2025）

出版国家或地区：England

2026年影响因子/JCR分区：18.1/Q1

下面这篇文章就发表在《Nature communications》上：

文章标题：Reprogramming aerobic metabolism mitigates Streptococcus pyogenes tissue damage in a mouse necrotizing skin infection model

发表时间：2025 年

一、 研究背景

化脓性链球菌可引发轻重差异极大的各类感染，全球每年超50万人死于重症感染，感染损伤异质性机制尚不清晰。区别于清除病原体的免疫抵抗，疾病耐受性通过减轻免疫病理损伤保护组织；该菌有氧发酵关键酶丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）可独立调控组织损伤，其代谢生成的乙酸、甲酸等短链脂肪酸能调控免疫，但完整作用通路尚不明确。

已有研究发现PDH可抑制抗炎修复因子IL-10、加重皮肤溃疡，但其代谢产物调控巨噬细胞IL-10的胞内代谢及表观机制、靶向PDH缓解组织损伤的疗效仍缺乏系统验证。依托特异性原核PDH小分子抑制剂，该篇文章借助小鼠坏死性皮肤感染模型，阐明发酵产物通过乙酰辅酶A及蛋白乙酰化重塑巨噬细胞免疫的分子机制，验证PDH抑制剂减轻感染组织损伤的应用潜力。

二、 研究结果

1、 PDH对促进溃疡进展和晚期感染是必需

研究人员在皮下感染模型中发现，野生型（WT）菌株所致溃疡持续扩大至第6天，而ΔPdh菌株的溃疡在感染后1天即停止进展，面积显著小于WT。尽管两菌株在感染后3天的组织载菌量无差异，ΔPdh从第6天开始以更快速度被清除。提示PDH对于溃疡进展和晚期感染的维持至关重要，且其作用独立于细菌在组织中的生长能力。

2、 ARMAF 改变了细胞免疫应答的组成

研究人员通过化学发光成像技术，感染后1h发现WT菌招募了更多的活性氧（ROS）产生细胞，该效应主要来自中性粒细胞（抗Gr1抗体可消除）。感染后3天的流式细胞分析表明，ΔPdh感染组织中巨噬细胞数量约为WT的5倍，中性粒细胞约1.5倍。单细胞RNA测序进一步鉴定了15个免疫细胞亚群，ΔPdh感染导致巨噬细胞、中性粒细胞比例升高，并引起B细胞和T细胞内干扰素及细胞因子信号通路的差异表达。以上数据表明，有氧混合酸发酵（ARMAF）通过PDH重塑了感染局部的细胞免疫应答组成。

3、 PDH有助于细胞外生长以及依赖免疫细胞的细菌清除

研究人员通过免疫荧光发现，WT链球菌主要呈胞外聚集，被中性粒细胞包围；ΔPdh链球菌则大量存在于巨噬细胞和中性粒细胞内部。透射电镜发现ΔPdh感染的巨噬细胞中含更多胞内细菌且细胞核损伤较轻。巨噬细胞清除实验（氯膦酸盐脂质体）导致WT感染小鼠死亡率达70%且细菌载量升高，而ΔPdh感染小鼠仅10%死亡；中性粒细胞清除（抗Gr‑1抗体）则加重WT所致组织损伤但ΔPdh不受影响。这些结果表明，PDH帮助细菌维持胞外生活方式并逃避巨噬细胞和中性粒细胞介导的清除，而巨噬细胞主要控制载量，中性粒细胞主要限制损伤。

4、 ARMAF 会抑制抗炎和伤口愈合反应

研究人员利用10BiT（g IL-10细菌人工染色体（BAC）转基因） IL10报告小鼠，ΔPdh感染组织中表达Thy1.1（IL10替代标志）的巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞比例及平均荧光强度均高于WT，而T细胞无差异。scRNAseq显示ΔPdh感染的中性粒细胞中IL10信号通路上调，巨噬细胞偏向M2表型（高表达Tgm2、Vegfa等修复相关基因），WT则偏向M1表型（高表达IL1β、CCL3）。免疫荧光证实ΔPdh感染的巨噬细胞高表达M2标志物CD163和CCL22。因此，研究结果提示ARMAF通过PDH抑制了髓系细胞来源的IL10表达和伤口愈合程序。

5、 ARMAF产生的短链脂肪酸通过改变宿主乙酰辅酶A的水平来调节IL-10的表达

研究人员发现，WT菌感染巨噬细胞后上清中乙酸和甲酸浓度显著高于ΔPdh。向ΔPdh感染体系外源补充乙酸（1 mM）和甲酸（50 µM）可恢复细菌胞内持久性并使IL‑10降至WT水平。同时，ΔPdh感染的巨噬细胞中乙酰辅酶A水平显著低于WT，补充乙酸/甲酸后可上调乙酰辅酶A。多种GPCR及腺苷受体拮抗剂不影响上述现象，提示作用依赖于代谢而非受体信号。进一步实验显示，广谱HDAC抑制剂曲古抑菌素A完全抑制WT和ΔPdh感染诱导的IL‑10表达，且对细菌存活无影响。分别抑制Class I、IIa、IIb HDAC无效，三者联用才可重现TSA效果。RNA‑seq显示TSA对WT感染巨噬细胞的转录组影响很小，但对ΔPdh感染细胞引起大量基因差异表达，说明WT感染已使乙酰化处于较高水平，抑制去乙酰化可进一步增强乙酰化从而完全阻断IL‑10。综上，研究结果提示PDH来源的乙酸经宿主代谢提升乙酰辅酶A，通过增加蛋白乙酰化（靶点非组蛋白）抑制IL‑10，而抑制HDAC可放大该效应。

6、 利用PDH抑制剂H8重新调节碳流可减轻组织损伤

研究人员从20个细菌PDH选择性抑制剂中筛选出化合物H8，其在有氧条件下有效抑制WT菌生长。体外巨噬细胞感染实验中，H8处理使WT菌的胞内存活率下降、IL‑10水平升高至与ΔPdh相似。体内实验中，WT感染小鼠从感染即刻开始在病灶局部每日注射H8（40 mg/kg），3天后溃疡面积显著小于未治疗组，而细菌载量无差异；ΔPdh感染小鼠加用H8无额外效果。表明通过化学抑制PDH重编程碳流，可在不减少细菌负荷的条件下减轻组织损伤，验证了PDH作为治疗靶点的可行性。

三、 研究结论

该篇研究发现，化脓性链球菌通过其有氧混合酸发酵途径中的PDH酶，产生乙酸和甲酸，进入宿主巨噬细胞后提升乙酰辅酶A水平，增强蛋白乙酰化，从而抑制抗炎因子IL-10的表达，导致低IL-10/高TNFα的失衡，延缓伤口愈合，加重组织损伤。当PDH活性缺失或被药物抑制时，乙酸和甲酸产量下降，IL-10表达上调，招募更多免疫细胞，启动伤口愈合，减轻组织损伤。因此，使用细菌特异性PDH小分子抑制剂H8重新编程细菌碳代谢，可在不干扰细菌清除的前提下，有效减轻感染引起的组织损伤。