【研究背景：肝脏再生的“谜题”】
肝脏是人体唯一具有强大再生能力的器官，即使切除70%，也能在几周内恢复如初。但这一过程如何精准调控？哪些细胞和分子在幕后“指挥”？长期以来，科学界对肝脏再生的机制存在争议。
传统观点认为，肝脏中的“干细胞样”细胞（如中央静脉周围的zone 3肝细胞）是再生的主力军。但最新研究发现，中央静脉附近的肝细胞通过释放谷氨酸，竟然能远程“指挥”另一种免疫细胞——巨噬细胞，成为肝脏修复的“核心引擎”。这项研究由西班牙国立癌症研究中心团队完成，成果发表于《自然》杂志。
【研究方法：基因编辑+代谢追踪】
为了揭秘肝脏再生的机制，研究团队设计了多组精巧实验：
- 基因敲除小鼠：特异性敲除肝细胞中的URII蛋白（一种调控谷氨酰胺合成酶GS的分子），观察肝脏再生速度的变化。
- 单细胞测序：分析不同区域肝细胞的基因表达特征，锁定关键信号通路。
- 代谢组学：追踪谷氨酸在血液和肝脏中的动态变化，及其对巨噬细胞的影响。
- 骨髓移植：将高谷氨酸小鼠的骨髓移植到再生能力弱的个体中，验证巨噬细胞的核心作用。
【关键发现：谷氨酸是再生“加速器”】
- URII蛋白的“刹车”作用：
中央静脉周围的肝细胞高表达URII蛋白，它能激活谷氨酰胺合成酶（GS），将谷氨酸转化为谷氨酰胺。当URII被敲除时，谷氨酸水平飙升，肝脏再生速度显著加快（比正常小鼠快2倍以上）。 - 巨噬细胞的“代谢变身”：
升高的谷氨酸被巨噬细胞吸收后，通过代谢产生α-酮戊二酸，进而稳定HIF1α蛋白（缺氧诱导因子）。HIF1α像“指挥官”一样，激活巨噬细胞分泌WNT3信号分子。 - YAP1通路启动肝细胞增殖：
WNT3信号作用于肝细胞，触发YAP1蛋白入核，启动细胞增殖程序。这一过程不依赖经典的β-catenin通路，揭示了全新的再生调控机制。 - 谷氨酸的“双刃剑”效应：
低浓度谷氨酸（1%）可显著促进再生，但浓度超过5%时，巨噬细胞功能受损，反而不利修复。这为临床应用划定了安全范围。
【临床应用：肝病治疗新希望】
- 肝硬化与肝切除患者：
肝硬化患者肝脏谷氨酸水平偏低，补充谷氨酸或抑制URII/GS通路，可激活巨噬细胞，促进功能恢复。动物实验中，谷氨酸治疗使肝硬化小鼠存活率提高50%。 - 肝移植的辅助策略：
在90%肝切除的小鼠中，谷氨酸联合门静脉分流术可避免肝功能衰竭，为终末期肝病提供新思路。 - 药物开发靶点：
靶向URII蛋白的小分子抑制剂、WNT3激动剂等，可能成为未来肝再生治疗的核心药物。
【结论：肝脏再生的“协作网络”】
这项研究颠覆了传统认知：肝脏再生不是某类细胞的“单打独斗”，而是中央静脉肝细胞、巨噬细胞、代谢信号共同编织的精密网络。谷氨酸作为关键信使，架起了细胞间对话的桥梁。未来，通过调控这一通路，我们或许能让肝脏修复“快进”，挽救更多生命。
一句话总结：
肝脏受损后，中央静脉肝细胞释放谷氨酸，激活巨噬细胞的HIF1α-WNT3轴，最终通过YAP1驱动再生——缺了谁，都修不好这座“生命工厂”！
拓展思考：
若将这一机制应用于其他器官（如心脏、肾脏），能否解锁更广泛的再生医学潜力？谷氨酸代谢是否也是癌症生长的“帮凶”？这些问题等待科学家进一步探索。
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