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特点：w一能w全模拟人类HBV自然感染的模型，支持病毒完整生命周期（感染、复制、免疫应答）。
局限性：伦理限制、成本高昂，目前已极少使用。
特点：
小型灵长类动物，对HBV部分易感，可发生急性感染（病毒血症、肝损伤）。
适合研究早期感染和免疫应答。
构建方法：
通过尾静脉或肝内注射临床HBV毒株（如基因型B或C）。
检测指标：血清HBsAg/HBeAg（ELISA）、HBV DNA（qPCR）、肝组织HBcAg（免疫组化）。
缺点：感染率不稳定，难以形成慢性感染。
通过移植人肝细胞或造血干细胞，使小鼠具备HBV易感性：
常用模型：
uPA/SCID小鼠：表达尿j酶纤溶酶原激活剂（uPA），小鼠肝细胞凋亡后移植人肝细胞（如FRG小鼠）。
FRG小鼠（Fah⁻/⁻ Rag2⁻/⁻ IL2Rγ⁻/⁻）：通过人肝细胞重建人肝组织。
构建步骤：
移植人原代肝细胞（或HepaRG细胞系）。
通过尾静脉注射HBV病毒颗粒（≥1×10⁷ IU/mouse）。
监测血清HBsAg、HBV DNA及肝内cccDNA（持续感染标志）。
优势：支持HBV慢性感染和药物评价（如核苷类似物）。
缺点：成本高，需专业操作（如肝细胞移植）。
原理：通过基因编辑在小鼠基因组中整合HBV全基因组或部分片段（如1.3倍HBV基因组）。
常用品系：如C57BL/6J背景的HBV1.3 Tg小鼠。
特点：
持续表达HBsAg/HBeAg，但缺乏免疫介导的肝损伤（免疫耐受）。
适用于疫苗免疫机制研究或免疫激活模型（如通过腺病毒表达HBV抗原打破耐受）。
局限性：非自然感染，病毒复制水平低。
原理：通过尾静脉快速注射HBV质粒DNA（如pAAV-HBV1.3），利用流体压力使DNA进入肝细胞。
步骤：
注射体积：8–10%小鼠体重的生理盐水（如2.5 mL/25g小鼠），5–8秒内完成。
质粒剂量：10–50 μg HBV重组质粒。
特点：
快速诱导HBV抗原表达（1周内出现HBsAg），适合急性感染研究。
无cccDNA形成，感染持续时间短（2–4周）。
鸭乙肝病毒（DHBV）模型：
使用雏鸭（1–3日龄）通过静脉接种DHBV。
适用于抗病d药物初步筛选（如恩替k韦的早期研究）。
土拨鼠肝炎病毒（WHV）模型：
土拨鼠（Marmota monax）感染WHV后可发展为慢性肝炎和肝癌，适合致癌机制研究。
| 研究目标 | 推荐模型 | 关键指标 |
|---|---|---|
| 慢性HBV感染与免疫耐受 | 人源化肝脏小鼠或HBV-Tg小鼠 | cccDNA、HBsAg持续阳性、肝纤维化 |
| 抗病d药物评价 | 人源化小鼠/HDI模型 | HBV DNA下降、HBsAg清除率 |
| 疫苗免疫应答 | HBV-Tg小鼠或树鼩 | 中和抗体滴度、T细胞应答（IFN-γ ELISPOT） |
| 肝癌发生机制 | WHV感染土拨鼠 | 肝组织病理、肿瘤标志物（AFP） |
实验设计：
设立空白对照、病毒对照（如注射HBV阴性血清）及治疗组。
监测动物福利（如人源化小鼠易发生肝损伤）。
检测技术：
cccDNA检测：需用特异性PCR或Southern blot。
肝组织分析：H&E染色、HBcAg免疫组化、纤维化评分（Ishak评分）。
生物安全：HBV操作需在BSL-2实验室进行。
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