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移码突变是一种由非3倍数核苷酸（1、2、4、5...个碱基）在基因编码区的插入或缺失（Indels）引起的基因突变。其本质在于破坏三联体密码子的连续性，导致阅读框偏移（Reading Frame Shift），使突变点下游的氨基酸序列wan全改变或提前终止（图1）。
| 诱因 | 分子过程 | 案例 |
|---|---|---|
| 自发错误 | DNA复制滑移（如重复序列区） | 微卫星不稳定肿瘤 |
| 化学诱变剂 | 吖啶类染料插入双链 → 复制时碱基错配 | 实验室诱导突变 |
| 物理损伤 | 辐射/活性氧致碱基断裂 → 修复时非3倍数缺失 | 紫外线相关皮肤癌 |
| 基因编辑 | CRISPR/Cas9诱导DSB → NHEJ修复引入Indels | 基因敲除动物模型 |
关键特征：突变越靠近基因5'端，对蛋白功能破坏越大（>80%序列改变）。
翻译错误：
阅读框偏移导致错义氨基酸插入（如jing氨酸→终止密码子）。
肽链截短：
提前出现终止密码子（UAA/UAG/UGA） → 产生无功能截短蛋白（图2）。
异常折叠：
错误氨基酸序列致蛋白空间结构崩溃（如囊性纤维化ΔF508突变）。
| 疾病类型 | 相关基因 | 突变形式 | 致病机制 |
|---|---|---|---|
| 遗传病 | CFTR | 3-bp缺失（ΔF508） | 氯离子通道功能丧失 → 囊性纤维化 |
| DMD | 外显子缺失 | 肌营养不良蛋白缺失 → 杜氏肌wei缩 | |
| 癌症 | TP53 | 1-bp插入（密码子248） | p53抑癌功能丧失 → 多癌种 |
| 自身免疫病 | NOD2 | 3020insC | 免疫应答失调 → 克罗恩病 |
CRISPR/Cas9技术通过NHEJ修复刻意诱导移码突变以实现基因敲除（KO），但实验中常出现突变后蛋白持续表达的反常现象：
| 原因 | 分子机制 | 解决方案 |
|---|---|---|
| 抗体特异性不足 | 抗体识别截短蛋白表位 → 假阳性信号 | 使用N端抗体 |
| 移码位置靠近3'端 | 突变点后仍保留部分功能域（如激酶活性区） | 设计靶向5'端gRNA |
| 截短蛋白逃逸降解 | 缺乏降解信号（如PEST序列） → 稳定存在 | 联合蛋白酶抑制剂 |
| 遗传补偿效应 | 同源基因代偿性上调（如smn1突变致smn2激活） | 双基因敲除 |
| 可变剪切绕过 | 外显子跳跃产生新异构体 → 恢复阅读框 | 靶向保守外显子 |
| 无义介导降解（NMD）失效 | 终止密码子位于最后外显子 → 逃避NMD识别 | 诱导外显子跳跃 |
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