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PDOX模型构建

简要描述:PDOX模型构建是将患者来源的肿瘤组织(PDX, Patient-Derived Xenograft)原位移植到免疫缺陷动物体内,以更真实地模拟肿瘤微环境(TME)和转移特性的高级模型。相较于皮下移植(CDX),PDOX模型在药物筛选、个体化治疗研究及转移机制探索中更具临床相关性

  • 更新时间:2025-07-11 09:22:40
  • 访  问  量:1

详细介绍

一、PDOX模型构建的核心优势

对比项PDOX模型传统CDX模型(皮下移植)
移植部位原发肿瘤解剖位置(如肺、肝)皮下
微环境保真度高(保留血管、基质相互作用)低(缺乏器官特异性TME)
转移能力可自发转移(模拟临床过程)极少转移
应用场景精准医疗、转移机制研究初步药效评估

二、PDOX模型构建流程

1. 患者肿瘤样本获取与处理

  • 样本来源:手术切除或活检的新鲜肿瘤组织(避免坏死区域)。

  • 预处理

    • 无菌PBS冲洗,去除血液和坏死组织。

    • 切割成1–3 mm³小块(保留肿瘤基质成分)。

    • 可选:短期培养(<24小时)于含生长因子的培养基(如RPMI-1640 + 10% FBS)。

2. 实验动物选择

  • 免疫缺陷鼠

    • NSG(NOD-scid IL2Rγ⁻/⁻):高度免疫缺陷,支持人源免疫细胞共移植。

    • NOG(NOD/Shi-scid IL2Rγ⁻/⁻):类似NSG,但更易获得。

    • 裸鼠(BALB/c nude):T细胞缺陷,成本低,但移植效率较低。

  • 动物年龄:6–8周龄,雌性(减少雄性激素干扰)。

3. 原位移植手术

(1) 常见肿瘤类型的移植部位与方法

肿瘤类型移植部位手术方法
肺癌开胸直接植入肺实质(25G针头穿刺)或气管内灌注
肝癌肝左叶腹腔手术暴露肝脏,缝合固定肿瘤组织
胰腺癌胰腺开腹后植入胰腺尾部,使用可吸收缝线(如Vicryl)固定
结直肠癌盲肠或结肠壁开腹后缝合肿瘤组织至肠浆膜层
乳腺癌乳腺脂肪垫第四对乳腺脂肪垫注射肿瘤细胞悬液(需Matrigel混合)

(2) 手术关键步骤

  • 麻醉:异f烷吸入麻醉(2–3%诱导,1–2%维持)。

  • 消毒:术区剃毛,碘伏+酒精消毒。

  • 移植操作

    • 微型手术器械(如眼科剪、镊)暴露靶器官。

    • 植入肿瘤组织块(1–2块/动物),避免血管损伤。

    • 可辅以Matrigel(50%体积比)增强肿瘤定植。

  • 术后护理

    • 保暖(37℃垫板),直至动物苏醒。

    • 镇痛(布托f诺,1 mg/kg,皮下注射,每日1次,持续3天)。

    • 监测体重(每周2次),伤口感染迹象。

4. 模型验证与监测

  • 成瘤率评估

    • 影像学:小动物MRI/CT(肺癌、肝癌)或超声(胰腺癌)每周1次,监测肿瘤体积。

    • 生物发光成像(BLI):若使用荧光标记的肿瘤细胞(如Luciferase),可实时定量肿瘤生长。

  • 病理验证

    • 移植后4–8周取材,H&E染色对比患者原发肿瘤的组织学特征。

    • 免疫组化(IHC)检测标志物(如Ki-67、CD31评估增殖和血管生成)。

  • 转移检测

    • 解剖肺、肝、淋巴结等常见转移灶,进行组织学分析。


三、PDOX模型的应用场景

1. 个体化药物筛选

  • 对移植成功的PDOX模型分组,分别给予患者临床用药或实验性药物(如靶向治疗、免疫治疗)。

  • 评价指标:肿瘤体积变化、生存期延长、转移抑制。

2. 肿瘤微环境研究

  • 通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析移植后肿瘤与基质的相互作用。

  • 评估人源免疫细胞(如PBMC)共移植后的免疫应答。

3. 转移机制探索

  • 比较原位移植与皮下移植模型的转移差异(如EMT标志物表达)。


四、常见问题与解决方案

问题可能原因解决方案
移植后无肿瘤生长样本活性不足/免疫排斥使用新鲜样本,换用NSG等高免疫缺陷鼠
动物术后死亡率高手术创伤/感染优化麻醉和无菌操作,术后抗生素预防
转移率低移植时间不足延长观察至12–16周,或辅助化疗促进转移


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